PROTAC 技術(shù)的出現及在學(xué)術(shù)界、工業(yè)界的持續探索，為小分子新藥研發(fā)打開(kāi)了新的開(kāi)發(fā)路徑，它使靶點(diǎn)從“不可成藥性”變成“可成藥性”的屬性，受到了廣泛的關(guān)注。特別是 2021 年之后，PROTAC 技術(shù)進(jìn)入了蓬勃發(fā)展的階段，越來(lái)越多的候選分子進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，然而，隨之而來(lái)的是發(fā)現這些分子普遍口服生物利用度低，成藥性成疑。藥欣生物創(chuàng )始人王澤人博士受邀請，從物理藥劑學(xué)的角度，和大家探討 PROTAC 分子的制劑開(kāi)發(fā)面臨的挑戰，以及提高口服生物利用度的策略，介紹藥欣生物建立的差異化解決方案。

王澤人，美國猶他大學(xué)物理藥學(xué)博士，師從物理藥學(xué)鼻祖William Higuchi 教授?，F任深圳市藥欣?物科技有限公司董事長(cháng)及首席科學(xué)官，全面負責公司科學(xué)發(fā)展策略和專(zhuān)業(yè)技術(shù)管理。王澤人博士曾任勃林格殷格翰制劑部代理副總裁，領(lǐng)導了多個(gè)重磅級新藥的處?工藝開(kāi)發(fā)。王澤人博士專(zhuān)注于難溶性藥物的口服制劑開(kāi)發(fā)，在口服固體制劑（片劑、硬膠囊劑及軟膠囊劑）、口服液體制劑（溶液劑及混懸劑）、控釋技術(shù)和注射劑（凍干粉針）等劑型開(kāi)發(fā)領(lǐng)域積累了豐富經(jīng)驗。帶領(lǐng)團隊開(kāi)發(fā)多項制劑新技術(shù)，涵蓋自乳化藥物遞釋系統技術(shù)（Self-Emulsify Drug Delivery System, SEDDS）、膠囊劑灌裝技術(shù)（包括軟膠囊及硬膠囊）、固體分散體制劑技術(shù)（包括噴霧干燥和熱熔擠出技術(shù)）及納米研磨技術(shù)。已發(fā)表同行評議論文和專(zhuān)利 30 余篇及多篇海報展示。

PROTAC 技術(shù)現在是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，

藥欣生物基于怎樣的考慮，

也切入該領(lǐng)域的研發(fā)工作

王博士：

PROTAC是一種全新的小分子化學(xué)藥的結構設計理念和技術(shù)，它在“靶點(diǎn) to 新分子” 這一階段提供了全新的思路，基于該理念設計出的新分子在臨床前研究中顯示了非常靚麗的數據和結果，具有極大的臨床治療潛力。目前以 Arvinas 為代表的新銳公司正逐步將自家的 PROTAC 候選分子推進(jìn)到了臨床階段，并取得了不錯的結果，我們非常希望這一技術(shù)能造福臨床患者。

雖然 PROTAC 在“靶點(diǎn) to 新分子”階段取得了不錯的成績(jì)，但是在隨后的“新分子 to 新藥”階段則面臨著(zhù)無(wú)法突破的成藥性問(wèn)題。難溶和口服生物利用度現在幾乎成為 PROTAC 行業(yè)公認的難點(diǎn)和瓶頸，不解決這兩個(gè)問(wèn)題，可以說(shuō)絕大多數 PROTAC 分子研究很難推進(jìn)到臨床，導致前期研究工作付之東流。

藥欣生物還擁有非常系統的口服難溶制劑技術(shù)平臺 SpraySolTM。所以，我們在注意到PROTAC 面臨難溶和口服生物利用度低的成藥性瓶頸后，可以說(shuō)很自然的切入對PROTAC 的研究。而且，目前國際上還沒(méi)有看到有較好的解決方案出現，我們的團隊經(jīng)過(guò)深入分析和探索后認為，藥欣生物應該在這個(gè)領(lǐng)域有所作為。

您是如何看待 

PROTAC 分子的

難溶和口服生物利用度的問(wèn)題？

王博士：

在 PROTAC 分子出現之前，其實(shí)難溶已經(jīng)日益成為小分子開(kāi)發(fā)面臨的難題了。有報道，已上市的口服新藥40%是難溶藥，而研發(fā)階段的新分子高達 90%的比例存在難溶問(wèn)題。這其實(shí)都是基于靶點(diǎn)親和的新分子結構設計理念的結果。

我們知道，所謂的靶點(diǎn)其實(shí)是蛋白質(zhì)的功能活性位點(diǎn)，這些活性位點(diǎn)大都是具有一定空間、高度疏水的空腔。一個(gè)好的候選分子應該具有一定大小的分子量和較高的脂溶性才能占據這個(gè)空腔，同時(shí)還需要一些極性基團通過(guò)共價(jià)或非共價(jià)的相互作用力與空腔內蛋白質(zhì)殘基建立較強的親合性?？梢哉f(shuō)，候選分子親合性越高，活性就越強，但是也越難溶。

我們可以看到自 2000 年以來(lái)，尤其是 2010 年以來(lái)，新獲批的難溶口服小分子顯著(zhù)的提高。他們逐漸突破了傳統的 Lipinski 的“五規則”（Ro5）以及 Veber 的可旋轉鍵/極性表面區域的規則，表現為分子量大、熔點(diǎn)高、脂溶性強、可旋轉鍵多、極表面積大等。而 PROTAC 的分子結構實(shí)際上相當于基于 2 個(gè)靶點(diǎn)親合的分子的嵌合體，因而分子量、熔點(diǎn)、脂溶性、可旋轉鍵和極表面積都是成倍增加，從而導致難溶問(wèn)題的難度是進(jìn)一步加倍的增加。

從動(dòng)力學(xué)角度來(lái)看，難溶會(huì )造成透膜擴散速率降低，而高分子量和不合理的結構設計會(huì )進(jìn)一步造成 PROTAC 分子的透膜性降低。另外，很多文獻還報道 PROTAC 分子還存在的胃腸道中的不穩定、外排、以及首過(guò)效應的影響，這些都是造成口服生物利用度低的因素。

綜合來(lái)看，PROTAC 分子可以說(shuō)是典型的 BCS 分類(lèi) 4 類(lèi)分子，即極難溶難滲透，因而成藥性差。歷史上，這類(lèi)藥物分子的開(kāi)發(fā)可以說(shuō)一直是新藥開(kāi)發(fā)的禁忌之地，并沒(méi)有現成的或成熟的制劑技術(shù)來(lái)解決，因此這類(lèi)分子大概率在開(kāi)發(fā)早期就會(huì )被認為成藥性差而被拋棄。而現在，我們必須要正視和解決這類(lèi)分子的成藥性問(wèn)題。

難溶將會(huì )是 PROTAC 分子開(kāi)發(fā)

非常挑戰的成藥性問(wèn)題，

能詳細解釋一下

為什么難溶會(huì )造成成藥性問(wèn)題？

以及，我們怎么理解成藥性？

王博士：

成藥性可以簡(jiǎn)單的理解成前面講到的“新分子→新藥”的可行性。我們知道，任何一個(gè)新分子獲批成為藥物，必須經(jīng)過(guò)系統的安全、有效和依從性的評估，以及良好的可重復和穩定生產(chǎn)的工藝評估。為降低新藥發(fā)現到新藥開(kāi)發(fā)失敗的風(fēng)險和概率，在新分子發(fā)現的后期通常都會(huì )對所發(fā)現的新藥分子從上述評估的角度進(jìn)行成藥性評估（Developability Assessment），而難溶可以說(shuō)與這其中任何一個(gè)評估都息息相關(guān)。

從安全有效性角度而言，我們需要充分了解該藥物在體內的暴露量與療效和毒性之間的關(guān)系，了解其治療窗口，才能進(jìn)行評價(jià)，進(jìn)而未來(lái)指導臨床用藥。倘若藥物難溶難吸收，藥物在體內的血藥水平上不去，那么既無(wú)法知道治療效果，也無(wú)法評價(jià)安全劑量。這樣的話(huà)，這樣的分子在臨床前可能就死掉了，即便勉強上臨床，也幾乎無(wú)法進(jìn)入到臨床 2 期。

從依從性角度而言，我們可以看到，已上市的難溶藥分子，普遍存在 2 個(gè)問(wèn)題：一個(gè)是服用劑量大、藥片多，也就是常說(shuō)的“pill burden”；另一個(gè)是飲食效應，也就是“food-effect”；Pill-burden 相信很多人都有感觸，一次吃藥要吃很多片或者很多粒，常見(jiàn)的 4 片起，6 片 8 片也不少見(jiàn)。假如需要吃多個(gè)藥的話(huà)，那真是一把藥，開(kāi)玩笑的說(shuō)，這是把藥當飯吃。對者來(lái)說(shuō)，這其是個(gè)很大的負擔，尤其是老年人。

飲食效應，即高脂飲食條件下，體內口服吸收相比空腹而言有顯著(zhù)的提高。這看起來(lái)似乎是個(gè)好事，但其實(shí)給臨床患者用藥帶來(lái)很大的不確定性。因為飲食習慣差異和文化差異，素食者和肉食者，食物中脂肪量差異是很大的。脂肪量不夠，則藥物吸收不足，從而降低治療效果。而脂肪量太過(guò)，則造成藥物吸收過(guò)大，又可能造成毒副作用。因此，治療期間倘若沒(méi)有控制好脂肪量，患者的血藥水平就波動(dòng)很大，對治療的影響很大。由于難溶藥很多都是抗腫瘤藥，可以想象這對于腫瘤患者的負擔。晚期腫瘤患者往往胃腸就不太好，高脂飲食本身就是一種負擔，如果因為脂肪量攝取不足造成療效不佳，患者的生命都會(huì )有危險。所以現在中美的新藥研發(fā)指南都提到了鼓勵開(kāi)發(fā)降低飲食效應的制劑。

說(shuō)回到 PROTAC，我們看到包括 Arvinas 的 ARV -471 和 ARV-110 在內的臨床階段PROTAC 分子，其臨床試驗方案都采取的餐后給藥，以促進(jìn)吸收。這在未來(lái)是必然會(huì )面對飲食效應的臨床問(wèn)題。

從生產(chǎn)工藝角度而言，要解決難溶吸收問(wèn)題，必然采取了特殊的制劑生產(chǎn)工藝，這將需要系統的工藝研究，能實(shí)現從實(shí)驗室→中試放大→注冊商業(yè)化生產(chǎn)驗證的全流程，這對于工藝本身，以及技術(shù)團隊、經(jīng)驗 know-how、設備、輔料都有很高的要求。所以，綜合來(lái)看，解決難溶問(wèn)題，才能提高新分子的成藥性。目前 PRTOAC 技術(shù)主要是化學(xué)家和生物學(xué)家們?yōu)橹?，可以預見(jiàn)，制劑學(xué)家將在未來(lái)發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。

目前國際上制藥界

有不少針對難溶問(wèn)題的新技術(shù)報道

這些新技術(shù)是否解決了

口服生物利用度低的問(wèn)題？

王博士：

前面我們分析過(guò) PROTAC 的難溶和低口服吸收的問(wèn)題，雖然目前國際上制藥界提出了不少針對難溶問(wèn)題的制劑技術(shù)，這些技術(shù)對于在 90 年代和 00 年代開(kāi)發(fā)的難溶藥確實(shí)有幫助，但是對于近 10 多年出現的難溶藥，特別是 PROTAC 分子，其所能解決的成藥性問(wèn)題非常有限。這里，我們對這些技術(shù)逐一進(jìn)行分析，為什么這些技術(shù)無(wú)法解決近期出現的難溶藥造成的成藥性問(wèn)題。

（1）納米晶技術(shù)

納米晶技術(shù)是通過(guò)外力減少藥物晶體的粒徑擴大表面積，從而提高溶出速度，進(jìn)而促進(jìn)吸收的方法。這是一種比較通用的技術(shù)，雖然根據 Ostwald-Freundlich 方程，晶體的粒徑越小，其溶解度越大，似乎難溶藥都可以應用。但該方程所述的溶解度的提升是需要在粒徑達到 0.1 納米以下后才能體現，目前的納米晶技術(shù)最多只能達到幾十納米的粒徑，因而無(wú)法顯著(zhù)提高溶解度。因此實(shí)際上這個(gè)技術(shù)只是解決動(dòng)力學(xué)的問(wèn)題，無(wú)法解決熱力學(xué)的問(wèn)題，也就是說(shuō)只能提高溶出速率，實(shí)際上對于近年來(lái)出現的難溶藥的吸收改善是非常有限的。而很顯然，PROTAC 分子就是平衡溶解度很低的分子，納米晶技術(shù)的幫助非常有限。

（2）脂質(zhì)制劑技術(shù)

這類(lèi)技術(shù)包括脂質(zhì)輔料助溶、乳化或微乳化、膠束、以及脂質(zhì)體技術(shù)。這些技術(shù)的主要特點(diǎn)是選擇合適的脂質(zhì)輔料將藥物溶解形成高濃度的藥物濃度，當這些脂質(zhì)分散在介質(zhì)中，藥物分子可以高濃度接觸水系介質(zhì)，迅速提高藥物在水溶液中的濃度。而微乳化、膠束和脂質(zhì)體由于粒徑很小，表現出極大的表面積，也提高了藥物從脂質(zhì)輔料到水系介質(zhì)中的擴散速度。

該類(lèi)技術(shù)最關(guān)鍵的就是需要有合適的脂質(zhì)輔料來(lái)溶解藥物，但實(shí)際上近期的難溶藥的熔點(diǎn)都非常高（150 °C 以上），這些藥物因為有非常高的晶格能，無(wú)法在脂質(zhì)輔料溶劑達到足夠的溶解度（比如，100 mg/mL），因而脂質(zhì)制劑技術(shù)應用在這類(lèi)難溶藥上難度很大。

（3）環(huán)糊精包合技術(shù)

眾所周知，環(huán)糊精增溶的原理是其大環(huán)脂溶性空腔的結構可容納脂溶性結構的分子。所以該技術(shù)需要先通過(guò)溶解藥物分子讓其脂質(zhì)結構插入環(huán)糊精的大環(huán)空腔，另外，由于理論上其增溶基本是環(huán)糊精與藥物分子是等摩爾，所以，環(huán)糊精用量較大，而實(shí)際上一般環(huán)糊精用量是藥物的 5-10 倍。

目前，還沒(méi)有看到有環(huán)糊精與 PROTAC 包合親和的系統研究評估的報道，環(huán)糊精能否高效包合 PROTAC 分子還未知，而包合的工藝過(guò)程和大量環(huán)糊精的用量，對制劑開(kāi)發(fā)也是非常大的挑戰。

（4）無(wú)定形固體分散體技術(shù)

無(wú)定形固體分散體技術(shù)的原理是通過(guò)破壞藥物晶體結構，讓藥物分子以無(wú)定形狀態(tài)制備固體制劑。無(wú)定形藥物在接觸水系介質(zhì)后，會(huì )短時(shí)間以過(guò)飽和濃度存在，也就是“降落傘-彈簧效應”，進(jìn)而提高擴散滲透能力，提高口服吸收。

因為一般情況下，無(wú)定形固體的過(guò)飽和濃度要顯著(zhù)高于飽和溶解度。通過(guò)選擇合適的高分子抑晶劑，能顯著(zhù)延長(cháng)藥物在水系介質(zhì)中的過(guò)飽和時(shí)間。

然而，非?？上?，據我們的研究發(fā)現，近 10 年來(lái)的新難溶藥，包括 PROTAC 類(lèi)分子，這類(lèi)分子在水系介質(zhì)中的過(guò)飽和濃度并不會(huì )因為無(wú)定形狀態(tài)有顯著(zhù)提高，甚至跟飽和溶解度相差不大，因此現有的無(wú)定形技術(shù)對改善 PROTAC 分子的溶解度和口服吸收改善效果非常有限。

以上是從理論上的分析，從工藝角度而言，現有的無(wú)定形技術(shù)面臨的難題也很大。

根據不同的制備工藝，無(wú)定形固體分散體可以由熱融擠出和噴霧干燥兩種技術(shù)。熱融擠出工藝要求原料藥可以在 150 °C 左右熔融，從而與高分子輔料一起形成無(wú)定形固體分散體。這個(gè)技術(shù)在 90 年代和 00 年代非常流行，但是近 10 多年發(fā)現的難溶藥的原料藥的熔點(diǎn)都是遠遠超過(guò) 150 °C，大多超過(guò) 200 °C。因而熱融擠出技術(shù)無(wú)法發(fā)揮作用。

采用噴霧干燥技術(shù)制備無(wú)定形固體分散體的應用范圍較大，有很多成功案例。但是，噴霧干燥技術(shù)首先要求原料藥溶解在可以進(jìn)行噴霧干燥的溶劑中（通常沸點(diǎn)在100 °C 以下），因為目前大多數難溶藥，特別是 PROTAC 藥物，在幾乎所有溶劑中都不溶，或者達不到足夠的溶解度，因而限制了噴霧干燥無(wú)定形固體分散體技術(shù)在這類(lèi)難溶藥開(kāi)發(fā)中的適用性。

另外，現有的無(wú)定形固體分散體技術(shù)眾所周知的技術(shù)缺陷，包括老化析晶、化學(xué)穩定性，也進(jìn)一步提高了該技術(shù)的開(kāi)發(fā)難度。

口服難溶藥制劑平臺 SpraySol™在

 解決 PROTAC 分子的

口服生物利用度較低的問(wèn)題時(shí) 

有什么優(yōu)勢？是否能在臨床得到應用？

王博士：

目前的口服難溶藥制劑平臺 SpraySol™已經(jīng)在多個(gè) PROTAC 分子的口服吸收實(shí)驗中取得了很好的結果，在犬試驗中，將個(gè)位數的口服絕對生物利用度提高到 30%以上，最高可達到 80%左右。SpraySol™ 技術(shù)在解決飲食效應的問(wèn)題中也取得了很好的效果，可以顯著(zhù)降低 PROTAC 分子的飲食效應，降低空腹或餐后用藥的體內吸收差異。

SpraySol ™技術(shù)是基于噴霧干燥的新一代無(wú)定形固體分散體技術(shù)，這項技術(shù)的核心特點(diǎn)就是噴霧干燥，和新一代無(wú)定形固體分散體技術(shù)。

之所以說(shuō)新一代無(wú)定形固體分散體技術(shù)，是為了區分現有的無(wú)定形固體分散體技術(shù)，也就是前面分析過(guò)的內在缺陷：老化結晶，以及難溶藥（如 PROTAC）分子過(guò)飽和溶解度提升有限問(wèn)題。

SpraySol™ 技術(shù)通過(guò)對化合物的參數分析，制定出適合的組合體系，創(chuàng )建對無(wú)定形化合物熱力學(xué)更穩定的微環(huán)境，克服現有無(wú)定形固體分散體技術(shù)的不足，同時(shí)降低老化結晶的問(wèn)題，進(jìn)而有效提高體內的表觀(guān)釋放速率和溶解度。

SpraySol™ 的高技術(shù)門(mén)檻，在于 SpraySol™是完全不同于現有的無(wú)定形固體分散體技術(shù)，在于對處方設計中從熱力學(xué)角度構建有利的微環(huán)境，需要一定的物理藥劑學(xué)理論背景，而不是僅僅通過(guò)高通量的篩選實(shí)現。此外，由于處方設計不同于現有技術(shù)，對于后續的工藝優(yōu)化和放大生產(chǎn)帶來(lái)的更多的是 know-how 的經(jīng)驗積累。

另外，我們的技術(shù)之所以選擇基于噴霧干燥也是針對 PROTAC 這類(lèi)難溶藥分子的考慮。如前所述，PRORAC 分子熔點(diǎn)一般較高，從工藝并不適用熱熔擠出，而且，HME 在進(jìn)行早期開(kāi)發(fā)和工藝優(yōu)化時(shí)，消耗原料更高，這對 PROTAC 分子的早期制劑開(kāi)發(fā)負擔是比較大的。相反，噴霧干燥在合適的溶劑的情況下對物料的要求要低的多，甚至低至 100mg 都可以進(jìn)行，因此在早期探索研究時(shí)，優(yōu)勢更明顯。目前我們的SpraySoll™ 技術(shù)可拓展從早期探索到注冊生產(chǎn)全過(guò)程。圍繞該技術(shù)平臺的許多項目已經(jīng)申請了多個(gè) PCT 專(zhuān)利，進(jìn)入多個(gè)國家。

在投入臨床的過(guò)程研究中，SpraySol™技術(shù)平臺已經(jīng)在逐步完善管線(xiàn)產(chǎn)能問(wèn)題，向商業(yè)化生產(chǎn)邁進(jìn)。 目前依托SpraySol™技術(shù)平臺相關(guān)的產(chǎn)線(xiàn)中，HLK-1001 已經(jīng)獲得 FDA 的認可，完成在美國的臨床研究，另一個(gè)項目已向 FDA 提交 IND。此外，還有多個(gè)高熔點(diǎn)高脂溶性的分子在推進(jìn)，IIT 研究結果達到預期。

PROTAC 分子方面，我們已經(jīng)對進(jìn)入臨床的典型分子進(jìn)行的處方改造，在動(dòng)物體內得到了預期目標，可顯著(zhù)提高生物利用度，降低飲食效應，還可進(jìn)一步降低給藥劑量。目前已與國內外公司建立合作。

SpraySol™技術(shù)

如何助力 PROTAC 分子開(kāi)發(fā)公司

造福更多患者呢？

王博士：

SpraySol™技術(shù)平臺創(chuàng )建后，為攻克難溶問(wèn)題的過(guò)程提供了巨大幫助，相信這樣的高端制劑技術(shù)平臺可以通過(guò)商業(yè)化合作模式得到更好的應用，助力難溶性 NCE 分子的開(kāi)發(fā)，造福臨床患者。